Pouille a débuté sa carrière professionnelle en 2012. Il a remporté son premier titre Challenger en 2013 et a ensuite fait ses débuts sur le circuit ATP en 2014. En 2016, il a remporté son premier titre ATP à Stuttgart, battant Milos Raonic en finale. Il a également atteint la finale du tournoi de Montpellier cette année-là, s'inclinant face à Richard Gasquet.
En 2017, Pouille a atteint les quarts de finale de l'Open d'Australie, s'inclinant face à Rafael Nadal. Il a également atteint les quarts de finale de Roland-Garros et de Wimbledon cette année-là. En 2018, il a atteint la finale du Masters 1000 de Paris-Bercy, s'inclinant face à Karen Khachanov. Il a également atteint les quarts de finale de l'Open d'Australie cette année-là.
En 2019, Pouille a atteint la finale de Wimbledon, s'inclinant face à Novak Djokovic. Il a également atteint les quarts de finale de l'US Open cette année-là. En 2020, il a atteint les quarts de finale de l'Open d'Australie, s'inclinant face à Roger Federer.
Pouille est un joueur polyvalent qui peut exceller sur toutes les surfaces. Il est connu pour son revers à deux mains puissant et son jeu de jambes rapide. Il est également un bon serveur et un excellent volleyeur.
Pouille est l'un des joueurs les plus prometteurs du tennis français. Il a déjà remporté plusieurs titres ATP et a atteint les finales de tournois du Grand Chelem. Il est considéré comme un futur champion et il est probable qu'il continue à avoir du succès dans les années à venir.