Era un insegnante che andava a scuola ogni giorno, ma desiderava diventare un politico. Ha frequentato la facoltà di scienze politiche e giurisprudenza all'Università di Belgrado, ma non ha mai conseguito la laurea.
Nel 1990 si unisce al Partito socialista di Serbia (SPS), alleato all'epoca del Partito radicale serbo (SRS).
Dopo la dissoluzione della Jugoslavia e la guerra in Bosnia ed Erzegovina, Despot divenne il leader della filiale locale del Partito socialista a Vranje.
Nel 1992 fu eletto all'Assemblea della Repubblica di Serbia e nel 1993 divenne sindaco di Vranje.
In qualità di sindaco, Despot divenne noto per le sue politiche nazionaliste e per la sua stretta collaborazione con l'esercito e la polizia serbi. È stato anche accusato di corruzione e di aver utilizzato la sua posizione per arricchirsi illegalmente.
Nel 1997, Despot fu eletto all'Assemblea Nazionale della Repubblica di Serbia e divenne ministro per i rapporti con i serbi all'estero.
Nel 2000, è stato nominato ministro degli interni e ha svolto un ruolo chiave nell'arresto di Slobodan Milošević.
Nel 2001, Despot fu eletto Primo Ministro della Serbia. Ha guidato un governo di coalizione tra l'SPS e il Partito Democratico di Serbia (DSS).
Il suo mandato è stato segnato da una serie di controversie, tra cui le accuse di corruzione e le tensioni con l'Unione Europea.
Nel 2003, Despot si dimise da Primo Ministro dopo essere stato accusato di corruzione. È stato arrestato nel 2004 e condannato a cinque anni di carcere.
È stato rilasciato nel 2009 dopo aver scontato la metà della sua pena.
Dopo il suo rilascio, Despot ha continuato a essere attivo in politica. Attualmente è membro dell'Assemblea nazionale serba ed è il leader del partito "Serbia Unita".
Despot è stato una figura controversa durante tutta la sua carriera. È stato accusato di corruzione, nazionalismo e di aver svolto un ruolo nell'assassinio di Zoran Đinđić, ex Primo Ministro della Serbia.
Despot è noto per il suo carisma e la sua capacità di entrare in contatto con gli elettori. È anche noto per il suo temperamento e per le sue critiche aperte ai suoi avversari politici.
Despot è sposato e ha due figli. È un appassionato di calcio e tifa la Stella Rossa di Belgrado.
La carriera politica di Slobodan Despot è stata segnata da controversie e scandali. Tuttavia, è rimasto una figura popolare tra molti elettori serbi. Il suo futuro politico è incerto, ma continuerà a essere un personaggio chiave nella politica serba negli anni a venire.